Преподобни Генадије, назван у светом крштењу Григорије, бејаше син јединац бојара Јована и жене му Јелене, који живљаху у Литовској земљи. Григорије из детињства волео је посећивати цркву Божју и стално се кретао међу црквеним клиром, посећујући сва богослужења. Родитељи беху незадовољни таквим понашањем сина и говораху му: "Зашто тако радиш? Зар си ти црквени послужитељ? Ти нас срамотиш пред људима. Доста је да заједно с нама одлазиш у цркву, а да остало време проводиш код куће и у друштву са својим вршњацима. Но нарочито не треба да лишаваш себе одмора ноћу". - На то им Григорије одговараше: "Мили родитељи, не досађујте ми таквим речима; ја не желим да се бавим дечјим играма. Бог ради што хоће, а човек што може; Дух Свети пак упућује сваког човека на пут истине."
Од тога доба Григорије стаде размишљати како да отпутује у Руску земљу, да се тамо настани у некој светој обитељи и да се подвизава добрим подвигом. И једном згодном приликом он оде од родитеља, скину са себе господско одело и даде сиромасима, а од њих узе рите и одену се у њих. И проходећи Литовску земљу, пустиње, села и градове као скитач и дошљак, он претрпе многе невоље и напасти од рђавих људи. Али, чуван Богом, он стиже у Руску земљу, и дође у славну престоницу Москву. У Москви он прибегаваше к ракама светих чудотвораца, и обилажаше свете обитељи са намером да се у једној од њих постриже и преда молитви.
У Москви он себи нађе друга, по имену Теодора, младог, али богобојажљивог, и који је такође желео да се постриже. Из Москве они заједно отпутоваше у Велики Новгород, и тамо обиђоше света места, цркве и манастире. Из Новгорода они кренуше на реку Свир у пустињу код подвижника преподобног Александра, и стадоше га усрдно молити: "Ми желимо, свети оче, да се Богу молимо: обуци нас Христа ради у монашку ризу. Преподобни Александар се најпре обрати Григоријевом другу Теодору и рече му: "Ти ћеш, чедо Теодоре, водити белоглавог звера". А Григорију рече: "А ти, чедо Григорије, бићеш пастир словесним овцама и наставник мноштву инока. Иди, чедо, на Комељску гору код преподобног Корнилија, и он ће те научити како да се Богу молиш и како да пасеш словесно стадо инока, a y нашој пустињи немогуће је дечацима живети. Ипак, одморите се овде, чеда моја, колико дана желите".
Они проведоше четрнаест дана у пустињи код преподобног Александра, па, узевши од њега благослов кренуше у крајеве града Вологде на Комељску гору. Стигавши тамо у пустињу к преподобном Корнилију Комељском, они закуцаше на његова врата са Исусовом молитвом. Отварајући врата, преподобни Корнилије их упита: "Чеда, како прођосте непроходна места, и зашто дођосте у ову убогу пустињу? Шта тражите?" - Они му одговорише: "Господару наш, преподобни оче Корнилије, нама је овладала велика жеља да се обучемо у монашку ризу. Христа ради уврсти нас у своје богоизабрано стадо". - Преподобни Корнилије рече Григорију: "Ти, чедо Григорије, ступи у моју убогу обитељ; а ти, чедо Теодоре, остаћеш у световном животу, оженићеш се и имаћеш порода".
Григорију преподобни Корнилије наложи иночко искушеништво по предању светих отаца. У том искушеништву Григорије проведе дуже време. После тога преподобни Корнилије, ушавши у цркву, постриже Григорија у монашки чин, и каза му реч из Светог Еванђеља: Сваки, који остави оца, или матер, или жену, или децу, или земљу, имена мога ради, примиће сто пута онолико, и добиће живот вечни. Многи ће први бити последњи и последњи први (Мт. 19, 29-30). Затим старац говораше новопостригаваном по отачким питањима и одговорима, и даде му име Генадије. Најзад му рече: "Усвој, чедо, разум древних светих отаца: трпљење, љубав и смирење, а нарочито молитву заједничку, или саборну, и келејну, и потруди се у подвизима нелицемерним".
Генадијев друг Теодор, по пророчанству преподобних отаца Александра и Корнилија, проживи свој живот у свету и сконча у Москви у дубокој старости.
Са благословом оца Корнилија преподобни Генадије се усрдно подвизаваше у молитвама и трудовима, нарочито пак у домаћим манастирским послушањима у кујни, пекари и осталима. Многи од братије негодоваху на Генадија због таквих подвига његових и роптаху. Чујући то роптање, преподобни Корнилије храбраше светога, говорећи: "Чедо Генадије, не јадикуј због тога на братију, јер они тако говоре по наговору ђавола".
Потом ненавидник добра ђаво изазва узрујаност међу братијом и против самог оца Корнилија. Видећи то, преподобни даде места гневу и, узевши са собом ученика свог Генадија, остави свој новоподигнути манастир и отиде у Костромске крајеве, у дивљу шуму, на Сурско Језеро, удаљено преко шездесет километара од његовог првог манастира. Недалеко одатле, нешто више од километра, живљаху неки сељаци, најмљени пчелари. Они се веома обрадоваше доласку Корнилија и Генадија, саградише им келију, доношаху им хлеб, мед и остале потребе, пошто им се пчеларник налажаше у близини. А преподобни Корнилије и Генадије подвизаваху се у молитвама и посту, додајући труд труду: сецијаху шуму и обрађиваху земљу.
Једном велики кнез Василије Јованович допутова, по своме завету, на Бело Језеро, да се помоли Богу за пород. Стигавши у пустињу преподобног Корнилија и сазнавши да се он удаљио на друго место, велики кнез се веома огорчи на братију и говораше им: "Због вашег роптања и непослушања отац Корнилије не живи у својој пустињи". - И тог часа посла своје слуге к преподобном Корнилију да га моле да се врати у своје пређашње обиталиште. Преподобни Корнилије дође пред великог кнеза, припаде к ногама његовим и мољаше опроштај што се уклонио из своје пустиње. Благоверни кнез га подиже и рече: "Љубимче мој, оче Корнилије, моли за нас милостивога Бога, да нам Господ Бог подари пород за наслеђе роду нашем, за напредак чесним обитељима, за моћ рускоме царству и за утврђење хришћанске вере". Затим велики кнез говораше преподобном Корнилију: "Обитавај оче, овде, у свом првом подвизавалишту, a y ту другу пустињу благослови и пошаљи ученика кога хоћеш".
Када велики кнез отпутова, преподобни Корнилије благослови за нову пустињу свог ученика Генадија и наложи му да тамо подигне цркву у име Преображења Господњег. Преподобни Генадије са благословом оца Корнилија и по наређењу великога кнеза, уради све у пустињи: и цркву Божју подиже, и украси је иконама, књигама и сваким благољепијем црквеним. A када се у пустињи стаде умножавати братија, он подиже и другу цркву, у име преподобног Сергија, Радонешког чудотворца, и украси је као и прву.
Трудећи се непрестано, сам преподобни даваше братији образац смирења и трпљења. Он направи за братију удобна жилишта. Дању је секао дрва, а ноћу их на својим леђима разносио по братским келијама. Радио је у кујни и пекари; прао братији власенице; правио свеће; кувао кољиво; пекао просфоре; - особито пак успевао је у црквеним службама, у посту и молитви. Поред тога он је на себи носио вериге и железне крстове и тешке ланце. Тако велики терет носио је преподобни ради укроћења теда.
Због тога на преподобном почиваше благодат Пресвете Тројице. Удостојивши се ње, он узимаше на себе све веће и веће подвиге пружајући пример својим ученицима у свим обичајима и животу, јер их он учаше не толико речју колико делом, показујући им оно што је изложено гope. "Ко је у стању описати све подробности његова живота, и све подвиге, и трпљење; или ко може набројати патње и труде његове и старање о братији?!" Тако узвикује састављач његовог Житија, његов ученик Алексије, који даље, у похвалу преподобном Генадију, а више у славу Божју, казује о чудесима његовим, учињеним, благодаћу Божјом, за живота његова и по смрти. Ево нека од тих чудеса.
Једном преподобни Генадије дође у престони град Москву са ученицима својим Серапионом и Уаром. Он би с чешћу примљен од бојарке Јулијаније Феодоровне, жене Романа Јурјевича. Јулијанија замоли преподобног Генадија да благослови њене синове Данила и Никиту и кћер Анастасију. Када светитељ благосиљаше Анастасију, рече: "Ти си лоза прекрасна и грана плодоносна, бићеш нам царица благоверна". - И ово се старчево пророштво зби: Анастасија Романовна постаде царица, прва супруга Јована Васиљевича Грозног.
Једном приликом тешко се разболе владика Вологодски и Великопермски Кипријан. Срдачно одан обитељи Преображења Господња, а исто тако гајећи духовну љубав према преподобном старцу Генадију, он посла једног свог службеника по старца Генадија, молећи га да га болесног обиђе. Преподобни дође са својим ученицима, јеромонасима Мисаилом и Алексијем, у град Вологду и замоли да га епископ Кипријан прими. Епископ се обрадова доласку светога старца, и он, који дотле није могао да се макне са своје постеље, устаде и изиђе у сусрет светом богоугоднику, благослови крсним знаком њега и његове ученике, па, узевши преподобног за руку, уведе га у своју унутрашњу келију. Дуго време проведе архијереј у разговору са преподобним старцем. А људи, видећи да епископу би много лакше од посете преподобнога, веома се удивише и прославише Бога који преко угодника Својих чини преславна чудеса. После разговора они обојица окусише благословеног хлеба. Сутрадан епископ пред свима људима моли преподобнога: "Наставниче пустињски, преподобни оче Генадије, моли за нас милостивога Бога да ми олакша телесне патње и исцели болест ноге моје."
Преподобни рече архијереју: "Човекољубиви Бог помаже у невољама, исцељује душевне недуге и телесне болести, и крепи људе који страдају, - и то велико дело није наше. Господине мој, владико, све је могуће од Бога, а од људи - ништа. Ето ти, господине мој, сада си већ здрав од опште болести телесне, а нога твоја нека те потсећа на последњи час и неће се исцелити до последњег твога даха. Мир теби, господине мој, свети оче!" - После овога владика поживе још пет година и отиде ка Господу.
Писац Житија преподобног Генадија, ученик и наследник његов по игуманству Алексије, прича о себи самом ово. Увређен од братије Генадијеве обитељи Свемилостивог Спаса, Алексије се уклони одатле у град Кострому и настани у обитељи Богојављења Господња. Али се убрзо силно разболе и не могаше стајати у цркви. Због тога се он пресели из Костроме у Адријанову пустињу близу Пошехоња. Али болест не престајаше. По откривењу Божјем он се врати у Генадијеву обитељ Свемилостивог Спаса. И прибегнувши са молбом Генадијевом гробу, прошаше опроштај за своју малодушност, и доби исцељење.
Многобројна су посмртна чудеса преподобног Генадија. На гробу његовом они, који се са вером и усрђем мољаху, добијаху исцељење од различитих болести: од зубобоље, од окобоље, од узетости, а особито од лудила и демоновања. Догоди се и овакво чудо: један јерођакон Ганадијевог манастира украде црквене књиге и застираче и, прешавши само неколико километара до реке Андоме, њему се одузеше и руке и ноге. Обавештен о томе, игуман посла по ђакона, те га довезоше у манастир са књигама. Ђакон признаде свој грех, припаде ка гробу преподобног Генадија, просећи опроштај и исцељење руку и ногу. И, на молитве преподобног Генадија, Бог се смилова на њега и поврати му здравље.
Једна властелинка галицкога среза, из рода Лапћевих, имађаше четири сина. Један од њих, по имену Кирило, доби жељу да се постриже у Генадијевом манастиру, и имађаше вољу да свој део очевине приложи манастиру. Сазнавши за то, мајка стаде клети сина и не дозвољаваше му да свој део да манастиру. Но њу изненада спопаде тешка, неподношљива главобоља. Мучена овом болешћу, она се опомену свог греха, и даде обећање да ће ићи у обитељ Спасову да се помоли на гробу преподобног Генадија, и допусти сину да свој део имања приложи манастиру. Онда она осети олакшање своје болести, и убрзо испуни своје обећање. Син се њен постриже и доби име Корнилије, а она прослави Бога за даровано јој исцељење.
Пред крај свога живота преподобни Генадије се лако разболе, па се тихо и мирно престави 23 јануара 1565 године. A обретење светих Моштију преподобног Генадија би 1644 године, у време благочестивог цара Михаила Феодоровича и патријарха Јосифа. Када стари дрвени храм разградише и стадоше зидати нови од камена, при копању ровова обретоше ковчег са нетљеним телом и ризама преподобнога.